Miażdżyca w świetle ostatnich badań

Miażdżyca jest chorobą tętnic, polegającą na powstaniu w ich błonie wewnętrznej i środkowej wieloogniskowych zmian prowadzących zmniejszenia elastyczności i zwężających światło naczyń. Do niedawna uważano, że przyczyna tych zmian jest podwyższony poziom cholesterolu we krwi. Obecnie wiadomo, iż nie cholesterol jest właściwym bodźcem miażdżycotwórczym.

Zmiany miażdżycowe w tętnicach są dwojakiego rodzaju: zmiany wsteczne polegają na odkładaniu się lipidów, szkliwieniu, wapnieniu oraz na martwicy, zmiany rozplemowe zaś wyrażają się rozrostem tzw. włókien srebrochłonnych, kolagenowych i sprężystych tkanki łącznej ściany naczynia. Schematyczny przekrój przez ścianę tętnicy zmienionej miażdżycowe ukazuje ryc. 1.

Aby przedstawić patogenezę i etiologię procesu miażdżycowego, należy zapoznać się ze współczesnymi poglądami na temat powstawania miażdżycy i obserwacjami bardzo wczesnych jej stadiów. Otóż w prawidłowych, „zdrowych” tętnicach znajdują się komórki mięśni gładkich (z ang. smooth muscle cells – w skrócie s.m.c.), stanowiące składniki ściany naczynia, głównie jego błony środkowej i wewnętrznej (ryc. 1). Komórki te mają zdolność tworzenia i gromadzenia estrów cholesterolu. Obecnie uważa się, iż miażdżyca powstaje w wyniku reakcji komórek mięśni gładkich w tętnicach na niedokładnie jeszcze poznane bodźce. Reakcje te polegają na nadmiernym tworzeniu estrów cholesterolu, a ponadto kolagenu, elastyny, aminoglikanów oraz na migracji (przemieszczaniu się) i rozplemie s.m.c. Lipidem, który odkłada się w ogniskach miażdżycowych, jest cholesterol, a ściślej jego estry. W ostatnich latach zaobserwowano, że estry te są wytwarzane miejscowo przez s.m.c., a nie pochodzą z pożywienia i nie przedostają się wtórnie do ściany naczynia.

Tłuszcze, cholesterol i miażdżyca

Początkowo uważano, że podwyższony poziom cholesterolu we krwi prowadzi do zmian miażdżycowych. Obecnie sądzi się, iż cholesterol nie jest właściwym bodźcem miażdżycotwórczym i sam nie wyzwala zmian w tkance łącznej tętnic. Obserwacje te zostały potwierdzone podczas badań na zwierzętach o najbardziej do ludzkiego zbliżonym metabolizmie i podobnej budowie tętnic (małpy, świnie), gdzie zmiany miażdżycowe pojawiały się dużo częściej w przypadkach, w których stwierdzono w osoczu znacznie podwyższony poziom lipidów o małej gęstości. Udowodniono, że cholesterol pochodzący z diety stanowi zaledwie 1/4 do 1/3 całkowitej ilości cholesterolu w osoczu, pozostałe 3/4 do 2/3 wytwarza ustrój w zależności od potrzeb. W ten sposób wykazano eksperymentalnie, że nie wysoka podaż cholesterolu w diecie, lecz inne czynniki prowadzą do miażdżycy. Ponieważ s.m.c, w ścianie tętnic produkują estry cholesterolu, badano które mechanizmy i w jaki sposób pobudzają komórki mięśni gładkich.

Aby lepiej zrozumieć istotę procesu miażdżycowego, należy zapoznać się z przemianami zachodzącymi w ścianie tętnicy. Zaobserwowano, iż w ścianie nie zmienionego miażdżycowe naczynia następuje synteza fosfolipidów i trójglicerydów. W tętnicach prawidłowych 5-10% tych związków ulega przemianie do estrów cholesterolu w s.m.c. W naczyniach zmienionych miażdżycowo aż 60% tych związków ulega estryfikacji. Udowodniono w ten sposób, że związki lipidowe, odkładające się w ścianach tętnic w przebiegu miażdżycy, wytwarzane są na miejscu, a nie pochodzą z diety, jak uważano dawniej.

W badaniach in vivo na zwierzętach oraz in vitro (izolowanych poza ustrojem fragmentów tętnic) wykazano, że podanie lipoprotein o małej gęstości pobudza komórki mięśni gładkich do estryfikacji oraz ułatwia gromadzenie tych estrów w s.m.c. Lipoproteidy te mogą oddziaływać na s.m.c., gdy dojdzie do uszkodzenia ściany tętnic lub zmian przepuszczalności śródbłonka.

Aby ułatwić zrozumienie procesów prowadzących do miażdżycy należy wyjaśnić, co to są lipoproteidy o małej gęstości. Lipidy (czyli tłuszczowce), które są nierozpuszczalne w osoczu, krążą we krwi związane ze swoistymi białkami jako zespoły lipidowe, tzw. lipoproteidy. Posługując się metodą ultrawirowania podzielono je na:

1. chylomikrony,
2. lipoproteidy o bardzo małej gęstości – z ang. – very low density lipoproteins – w skrócie VLDL,
3. lipoproteidy o małej gęstości – z ang. – low density lipoproteins – w skrócie LDL,
4. lipoproteidy o wysokiej gęstości – z ang. – high density lipoproteins – w skrócie HDL,
5. połączenia albumin z wolnymi kwasami tłuszczowymi – z ang. – free fatty acid albumins – w skrócie – FFA-alb.

Natomiast metodą rozdziału elektroforetycznego wydzielono następujące frakcje lipopropeidów:

1. alfa-lipoproteidy = HDL,
2. pre-beta-lipoproteidy = alfa₂-lipoproteidy = VLDL,
3. beta-lipoproteidy = LDL,
4. chylomikrony.

Podstawowa rola LDL polega na transporcie cholesterolu wewnątrz- i zewnątrzpochodnego. Główna funkcja VLDL polega na transporcie trójglicerydów endogennych. Natomiast HDL biorą udział w transporcie lipidów do przestrzeni pozakomórkowej. W skład chylomikronów wchodzą apoproteidy zawarte w LDL i HDL. Apolipoproteidy (apoproteidy – z ang. apolipoproteins – w skrócie apo-LP) są to części białkowe lipoproteidów.

Jak już wspomniałem, lipoproteidy LDL, a według niektórych autorów także VLDL, pobudzają komórki mięśni gładkich, prowadząc do miażdżycy poprzez szereg opisanych wyżej reakcji. Istnieją ostatnio poglądy, iż nawet w przypadku dużego uszkodzenia ściany naczynia nie dojdzie do rozplemu s.m.c., jeśli poziom LDL i VLDL w osoczu nie będzie nadmiernie wysoki. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia potwierdzające rolę LDL i VLDL. Wykryto w blaszkach miażdżycowych, a także w komórkach mięśni gładkich w ścianie naczynia LDL i apolipoproteinę B (główny składnik LDL). Nie bez znaczenia jest fakt, iż niektórzy autorzy znaleźli kompleksy LDL i glikozaminoglikanów w ścianie zmienionego miażdżycowo naczynia. Wydaje się, że istotną rolę w procesie gromadzenia się złogów lipidowych w ścianach naczyń odgrywają glikozaminoglikany (śluzowcowielocukrowce). Wyniki badań wskazują, że glikozamina w obecności niektórych kationów ma zdolność łączenia się z lipoproteidami o małej gęstości. Sądzi się, iż zjawisko to dotyczy także glikozaminglikanów ze ściany naczynia i może odgrywać rolę w odkładaniu estrów cholesterolu w ścianie tętnic.

Wydaje się także, że znaczenie patogenetyczne może mieć nie tylko podwyższony poziom LDL i VLDL, lecz również zaburzenie stosunków poziomów HDL do LDL w osoczu. Przyczyną zmian w składzie osocza może być rodzaj diety, a także wrodzone lub nabyte podniesienie poziomu lipoprotein w moczu (tzw. hiperlipoproteinemia), na przykład w niedoczynności tarczycy.

Niektórzy sądzą, że istnieje także inna przyczyna wzmożonej syntezy estrów cholesterolu w komórkach mięśni gładkich naczyń, nie związana z nadmiernym stężeniem lipoprotein w osoczu. Opisując prawidłową komórkę mięśnia gładkiego przedstawiłem, iż ma ona zdolność tworzenia estrów cholesterolu. Ponadto komórka taka ma zdolność hydrolizy tych estrów, co prowadzi do usunięcia ich z cytoplazmy. Sądzi się, iż defekt hydrolizy licosomalnej (wrodzony lub nabyty) może prowadzić do nadmiernego wytwarzania i gromadzenia się estrów cholesterolu w ścianie tętnicy, a następnie do rozwoju miażdżycy.

W ostatnich latach podkreśla się znaczną rolę glikozaminoglikanów, które są podstawowymi elementami tkanki łącznej ścian tętnic, lipoproteidów o małej gęstości oraz komórek mięśni gładkich w mechanizmie powstawania miażdżycy.

Rola krwinek płytkowych

Bardzo wiele wniosły wyniki badań krwinek płytkowych oraz czynników takich, jak prostaglandyny i tromboksan A₂ w powstaniu wczesnych stadiów miażdżycy. Waga tych badań jest bardzo duża, gdyż każdy czynnik, który wiedzie do uszkodzenia ściany naczynia i umożliwia przedostanie się LDL i VLDL do s.m.c. lub bezpośrednio pobudza komórki mięśni gładkich do rozplemu i zaburza ich czynność, może zapoczątkować miażdżycę. Aby w pełni przedstawić rolę czynników osoczowych, takich jak skład diety i rola LDL, należy omówić zmiany w samym śródbłonku, gdyż dopiero oba te zjawiska mogą łącznie wywołać miażdżycę Opisanie jednego z tych mechanizmów nie obrazuje rzeczywistych wzajemnych zależności i powiązań. Tak więc, aby czynniki osoczowe mogły zadziałać, muszą istnieć zmiany śródbłonka tętnic.

Uszkodzenie śródbłonka tętnic (oczywiście i pozostałych naczyń, tj. żył i naczyń- włosowatych) powoduje natychmiastowe gromadzenie się w tych miejscach krwinek płytkowych. Zaobserwowano, że w wyniku agresji (skupienia się) krwinek płytkowych, wytwarzają one czynnik powodujący pobudzenie i rozplem komórek mięśni gładkich w ścianach tętnic (ryc. 1). Stwierdzono także, iż przysadka mózgowa wytwarza substancję, która transportuje ten czynnik do s.m.c. Badania takie przeprowadzono wprawdzie na zwierzętach, lecz istnienie podobnego mechanizmu u ludzi wydaje się wysoce prawdopodobne (ryc. 2).

Po eksperymentalnym wycięciu przysadki mózgowej, wobec braku substancji transportującej, nie obserwowano charakterystycznych dla początkowych stadiów miażdżycy rozplemów komórek mięśni gładkich oraz zaburzeń regeneracji komórek śródbłonka tętnic. Zjawiska te zachodziły mimo prawidłowej liczby krwinek płytkowych oraz prawidłowej ich adhezji i agregacji. Badania ostatnich lat dotyczące adhezji płytek, ich funkcji i metabolizmu wniosły wiele nowych danych wskazujących, że fakty te mogą mieć ścisły związek z powstawaniem miażdżycy. Zaobserwowano, iż agregujące krwinki płytkowe uwalniają substancję nazwaną tromboksanem A₂, która pochodzi z tego samego prekursora co prostaglandyny, ale różni się od nich budową chemiczną. W badaniach doświadczalnych udowodniono, że tromboksan A₂ jest silnym stymulatorem agregacji krwinek płytkowych i ma zdolność obkurczania naczyń. Zaobserwowano także, iż śródbłonek tętnic wytwarza prostacyklinę I₂-PG-I₂ dawniej zwaną prostaglandyną X-PGX. Prostacyklina-I₂, której właściwości są przeciwstawne do tromboksanu A₂ (patrz artykuły R. Gryglewskiego: Nowe nadzieje w walce z miażdżycą „Problemy” nr 10/1979 oraz 5 lat prostacykliny „Problemy” nr 1/1982) jest nie tylko najsilniejszym dotychczas odkrytym inhibitorem agresji krwinek płytkowych, ale także rozszerza naczynia krwionośne. Wykryto ponadto enzym we frakcji mikrosomalnej przekształcający prekursor prostaglandyn, prostaglandynę G₂ – do prostacykliny I₂. Należy przypomnieć, iż z tego prekursora może także powstać tromboksan A₂ lub, w innych warunkach, klasyczne prostaglandyny HE₂, F_2alfa oraz D₂. Powyższe dane sugerują, iż istnieją dwa przeciwstawne mechanizmy, których działanie w warunkach fizjologicznych zapewnia prawidłowy przepływ krwi przez naczynia, a także równowagę procesu krzepnięcia zależnego między innymi ad krwinek płytkowych. Jeden z tych mechanizmów chroni powierzchnię wewnętrzną naczynia przed przyleganiem (adhezją) i agregacją krwinek płytkowych oraz poprawia przepływ krwi w wyniku rozszerzania światła naczyń. Drugi mechanizm działa w sposób przeciwstawny.

W sytuacji, gdy krwinki płytkowe stykają się z prawidłowym nabłonkiem, uwalniają one pewną ilość endoperoksydu prostaglandyny, który zastaje zużyty do budowy PGI₂. Prostacyklina ta przeciwdziałać będzie agregacji krwinek płytkowych, jak i obkurczaniu się naczyń. W sytuacji, gdy krwinki płytkowe zetkną się z wewnętrzną powierzchnią uszkodzonego naczynia, gdzie śródbłonek jest przerwany lub uszkodzony, co prowadzi do adhezji i agregacji krwinek płytkowych w miejscu uszkodzenia, z endoperoksydu prostaglandyny krwinki płytkowe wytwarzać będą tromboksan A₂. Proces ten doprowadzi do wzmożenia agregacji krwinek płytkowych oraz do zwężenia światła naczynia, co spowoduje zwolnienie przepływu krwi i jeszcze bardziej wzmaga agregację płytek.

Zjawisko to jest korzystne w przypadku przerwana ciągłości naczyń (na przykład rana), gdyż zapobiega krwawieniu. Jednak, z drugiej strony, agregujące płytki wytwarzają czynnik pobudzający komórki mięśni gładkich, co w sprzyjających okolicznościach (na przykład wysoki poziom LDL w osoczu) może wieść do rozpoczęcia procesu miażdżycowego.

Jak się uszkadza śródbłonek?

W dotychczasowych rozważaniach nie przedstawiłem mechanizmów wiodących do uszkodzenia tętnic, co wielu autorów traktuje jaka czynnik niezbędny dla powstania miażdżycy. Prześledźmy je w dużym skrócie.

Od dawna obserwowano pojawianie się nasilonych zmian miażdżycowych w takich chorobach, jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i niedoczynność tarczycy. Badania ostatnich lat wykazały, że mechanizm uszkodzenia śródbłonka w przypadku nadciśnienia tętniczego polega nie tylko na mechanicznym złuszczeniu śródbłonka strumieniem krwi, lecz może być także inny. Na przykład, niektórzy autorzy podkreślają rolę zawirowań prądu krwi w rozgałęziających się naczyniach i odciskowe zwolnienie przepływu. W cukrzycy znaczną rplę może odgrywać reakcja antygen-przeciwciało na powierzchni śródbłonka, a następnie jego uszkodzenie. Antygenem byłaby tu nieprawidłowa cząsteczka insuliny. Mechanizm immunologiczny powstawania miażdżycy potwierdzają wyniki doświadczeń, w których podawano zwierzętom tę samą dietę, lecz równocześnie stosowano pozajelitowo białka immunologicznie czynne. Wyniki tych doświadczeń wykazały, iż miażdżyca rozwijała się szybciej u zwierząt, którym podawano te białka niż w grupach kontrolnych. W niedoczynności tarczycy duże znaczenie mają zaburzenia przemiany materii w ścianie tętnicy, a także wspomniane już wcześniej zmiany w składzie osocza, jak hiperlipoproteinemia.

W krótkim tym opisie należy także wspomnieć o roli niedotlenienia (hipoksji). Wpływa ono na tętnice w sposób bezpośredni i pośredni. Niewielkie obniżenie stężenia tlenu w ścianie tętnic bez, pośrednio obniża metabolizm s.m.c. i innych komórek w ścianie naczynia. Czynnikami pośrednimi są: poszerzenie światła naczyń oraz uwalnianie amin katecholowych (adrenalina, noradrenalina i inne). W stanach hipoksji do krwi uwalniane zostają katecholaminy, co prowadzi do poprawienia przepływu krwi i szybszego dostarczenia składników odżywczych do obszaru niedotlenionego. W ogólnym zarysie mechanizm polega na tym, iż krew kierowana jest przede wszystkim do ważnych dla życia narządów, jak: serce, mózg, wątroba, nerki w wyniku zamknięcia lub obkurczenia tętnic obwodowych, na przykład kończyn. W tym miejscu warto dodać, iż u zwierząt poddanych doświadczalnemu niedotlenieniu zaobserwowano od 20-100% wzrost poziomu cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Podobne badania u zwierząt, poddawanych działaniu tlenku węgla (CO), wykazały 2,5 razy wyższy poziom cholesterolu i jego estrów w surowicy i ścianach tętnic niż u zwierząt kontrolnych. Sądzi się, iż wysoki poziom CO nie wywołuje zmian miażdżycowych, jednak może je pogłębić i zaostrzyć.

Wśród przedstawianych powyżej mechanizmów mogących prowadzić do miażdżycy, szerzej opisałem rolę lipoproteidów o małej gęstości i wpływu mechanizmów krzepnięcia oraz układu tromboksan A₂ – prostacyklina I₂. Dane te pozwalają wysnuć wniosek, iż nie ma jednorodnej teorii patogenezy miażdżycy. Sądzi się, że każdy przypadek ma swoją własną „historię” i indywidualnie może być powodowany przez bardzo różnorodne przyczyny, które doprowadzają do pobudzenia s.m.c. i dalej do procesu miażdżycowego.

Dla zobrazowania złożoności procesu posłużę się schematem hipotetycznych mechanizmów mogących wywołać proces miażdżycowy. Schemat obrazuje możliwy wpływ na powstanie miażdżycy zaburzeń czynności kory mózgu, podwzgórza i przysadki mózgowej, a także dysfunkcji tzw. Obwodowych gruczołów wydzielenia wewnętrznego (tarczyca, nadnercza, wysepki trzustki i inne). W schemacie tym jest także miejsce dla uwidocznienia zmian w samym osoczu spowodowanych dietą, zaburzeniami metabolicznymi, a także zmian w naczyniach i składnikach morfotycznych krwi, takich jak krwinki płytkowe.

autor: Józef Kobos – lekarz medycyny, Zakład Anatomii Patologicznej Instytut Patologii AM, Łódź
źródło: Problemy 1983, Nr 5