Z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. Jan Tatoń
LDL HDL VLDL
Powszechnie znane są niebezpieczeństwa, jakie niesie u sobą zwiększone stężenie cholesterolu w krwi. Większe ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową czy zawał serca budzi w pacjentach ogromny niepokój, a wśród lekarzy pragnienie zapobieżenia nieszczęściu. Obfitość leków hipolipemizujących na polskim rynku potrafi zaspokoić wymagania zarówno lekarzy, jak i pacjentów. Syntetyczne ulotki jasno sposobach zwięźle informują o sposobach dawkowania i płynących korzyściach, potwierdzonych rzetelnymi badaniami klinicznymi. Zapominamy jednak, że stosowanie leków pociąga za sobą ryzyko wystąpienia objawów ubocznych, naraża pacjentów na koszty lub zmniejszanie komfortu życia. Czasami ujemne strony farmakoterapii przewyższają spodziewane korzyści. Przyjrzyjmy się więc wynikom niektórych badań klinicznych, zwracając uwagę na tak często niedoceniane, ujemne strony farmakoterapii.
Badania obserwacyjne
Wielokrotnie cytowanym badaniem jest test Framingham Study (1). Wykazano w nim wzrost zapadalności na chorobę wieńcową wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego we krwi – tak zazwyczaj uogólniane są wnioski autorów badania. Nie wspomina się natomiast o przedziałach wieku. Jeśli wyżej wspominane zjawisko jest bardzo wyraźne w grupach młodszych (tj. poniżej 50 roku życia), to w grupach starszych zanika. Anderson i wsp. (1) po 30 latach obserwacji konkludują: „…powyżej 50 roku życia wzrostu umieralności ogólnej, niezależnie od tego, czy stężenie cholesterolu w surowicy jest wysokie, czy niskie” oraz „…nie ma żadnej korelacji między stężeniem cholesterolu w wieku lat 60 a umieralnością z przyczyn naczyniowo-sercowych”. Zadziwiający jest fakt, że w przedziale wieku 48-55 lat najmniejszy procent przeżycia po 30 latach obserwacji był wśród kobiet z najmniejszym stężeniem cholesterolu (180 mg%)!
Innym badaniem obserwacyjnym oceniającym związek pomiędzy stężeniem cholesterolu we krwi a umieralnością jest BUPA Study (7). Grupę badaną stanowiło 21.515 mężczyzn będących pod opieką British United Provident Association (BUPA) w Londynie w latach 1975-1982. Autorzy stwierdzili, że w stężeniach cholesterolu całkowitego we krwi równa 0,6 mmol/l (tj. ok. 10%) powoduje spadek umieralności z powodu choroby wieńcowej o ok. 17% (dla wszystkich przedziałów wieku), a po uwzględnieniu czynników mogących zaniżyć wyniki statystyczne nawet o 27% (95% przedział ufności, od 21% do 33%). Jeśli redukcja umieralności w wieku 35-44 lat wyniosła aż 44% (od 31 do 55%, przedział ufności 95%), to w grupie mężczyzn 55-64 lat określono ją na 19% (od 10 do 28%, przedział ufności 95%). Stwierdzono też, że spadek cholesterolu o ok. 10% powoduje spadek umieralności ogólnej o 10% (od 1 do 17%). Należy jednak zaznaczyć, że powyższe wyniki dotyczą badania obserwacyjnego, porównującego umieralność przy naturalnych stężeniach cholesterolu. Skutki sztucznego, farmakologicznego zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi, jak pokazują wyniki innych badań, różnią się zasadniczo.
Badania interwencyjne
Wyniki badań epidemiologicznych były punktem wyjścia do przeprowadzenia działań interwencyjnych, które zmniejszyłyby zapadalność na chorobę wieńcową i przedłużałyby życie. Światowa Organizacja Zdrowia przeprowadziła 5,3-letnie badania, stosując lek hipolipemizujący klofibrat (Clofibrat) u 10.260 zdrowych mężczyzn, u których jedynym odstępstwem od normy była hipercholesterolemia (13). Wyniki badań byty zaskakujące: umieralność ogólna w grupie leczonej była 1,47 razy większa (128 osób vs 87) w stosunku do grupy kontrolnej (nie leczonej klofibratem), umieralność z przyczyn pozanaczyniowo-sercowych była 1,76 razy większa (p < 0,01), umieralność z powodu raka była odpowiednio 1,68 razy większa (42 vs 25; p < 0,05). Odstawiano więc lek i kontynuowano obserwację obu grup. W trakcie kolejnych 8 lat wskaźniki umieralności zrównały się w obu grupach, co potwierdziło związek przyczynowo-skutkowy. Przyczyny powyższej zagadki do chwili obecnej nie są ostatecznie wyjaśniona Część badaczy uważa, że przyczyną obserwowanego zjawiska jest specyficzne działanie klofibratu, niezależne od działania hipolipemizującego. Inni badacze twierdzą natomiast, że długotrwałe, sztuczne zmniejszanie stężenia cholesterolu we krwi prowadzi do zubożenia błon komórkowych w wolny cholesterol i zaburza ich biologiczne funkcje. Klasycznymi i najczęściej cytowanymi badaniami interwencyjnymi, dotyczącymi prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn z hipercholesterolemią, są Lipid Research Clinics – Coronary Primary Prevention Trial (6) (LRC; 1.903 mężczyzn z hipercholesterolemią leczonych dietą i cholestyraminą vs grupa kontrolna) i Helsinki Heart Study (2) (HHS; 2.051 mężczyzn leczonych gemfibrozylem vs 2.030 mężczyzn w grupie kontrolnej). Wykazano w nich bezsprzecznie, że zmniejszenie stężenia cholesterolu u mężczyzn w średnim wieku powoduje spadek zapadalności na chorobę niedokrwienną serca, zmniejsza ryzyko zawału serca i zgonu sercowego. Niestety, żadne z nich nie wykazało, że farmakologiczne zmniejszenie stężenia cholesterolu obniża umieralność ogólną (LRC; 68 zgonów ze wszystkich przyczyn w grupie leczonej vs 71 w grupie placebo, NS; HHS odpowiednio 45 vs 42; NS). Zawsze spadkowi liczby zgonów z przyczyn naczyniowo-sercowych towarzyszył wzrost umieralności z przyczyn pozanaczyniowo-sercowych. Obniżenie umieralności ogólnej, będące skutkiem farmakoterapii hipercholesterolemii, wykazały wyłącznie badania nad profilaktyką wtórną, tzn. przeprowadzane w grupach osób z rozpoznaną już chorobą wieńcową.
Pocieszające mogą być wyniki badań nad prewencją pierwotną – Oslo Heart Study (8) i MRFIT (9). W pierwszym badaniu (229 leczonych vs 229 osób w grupie kontrolnej) zmniejszenie stężenia cholesterolu (wyłącznie dietą) oraz rzucenie palenia papierosów skutkowało istotnym spadkiem liczby zgonów sercowych, bez wzrostu umieralności z przyczyn pozasercowych. Badanie MRFIT (11) dotyczyło mężczyzn (n = 12.866) w wieku 35-57 lat, bez stwierdzonej choroby wieńcowej, ale z czynnikami ryzyka, tj.: ze zwiększonym stężeniem cholesterolu całkowitego, palących, z nadciśnieniem tętniczym. Zostali podzielenie na dwie grupy; jedna grupa (n = 6.438) pozostała pod standardową opieką ośrodków rejonowych, drugą grupę otoczono specjalną opieką. Polegała ona na instruktażu dietetycznym, zastosowaniu programu ułatwiającego rzucenie palenia, dokładnej kontroli i korekcji ciśnienia tętniczego. Dieta miała na celu zmniejszenie spożycia cholesterolu, tłuszczu, niewielkie wzbogacenie spożywanych pokarmów w wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Dopiero po 10,5 lalach obserwacji w grupie specjalnej troski osiągnięto istotną statystycznie redukcję umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca (o 10,6%) i umieralności ogólnej (o 7,7%).
Innym aspektem zagadnienia są koszty leczenia w stosunku do oczekiwanych korzyści. Przyjrzyjmy się więc badaniom Helsinki Heart Study (2). W grupie leczonej gemfibrozylem zapadalność na chorobę niedokrwienną w ciągu 5 lat wyniosła 2,7%, w grupie nie leczonej (kontrolnej) 4,1% – bezwzględna redukcja zapadalności wyniosła 1,4%. Przedstawiającwynik w liczbach bezwzględnych, o 28 mężczyzn mniej z grupy 2.051 osób zachorowało na chorobę niedokrwienną serca, ponieważ przyjmowali gemfibrozyl. Przenosząc wyniki badań do gabinetu lekarskiego możemy oczekiwać, że jeśli 200 zdrowym mężczyznom z hipercholesterolemią zlecimy poza dietą niskocholesterolową gemfibrozyl, to niespełna trzech ustrzeżemy przez chorobą wieńcową. Będąc w zgodzie z wynikami badań żadnemu z nich nie możemy obiecać, że leczenie zmniejszy ryzyko śmierci i przedłuży życie.
Komentatorzy wyników stwierdzają 34 % redukcję zapadalności na chorobę wieńcową w badaniach Helsinki Heart Study. Tak znakomite rezultaty można uznać, przyjmując zapadalność 4,1% w grupie kontrolnej za 100%, wtedy redukcja zapadalności bezwzględnej do 2,7 % de względną redukcję zapadalności równą 34%. Wróćmy na chwilę do badań MRFIT (11), w których stwierdzono 10,6%redukcję umieralności z powodu choroby wieńcowej i 7,7 % redukcję umieralności ogólnej. Przedstawiając wyniki w wartościach bezwzględnych, w grupie interwencyjnej 202 zgony spowodowane były przez chorobę niedokrwienną serca (3,1% uczestników) vs 226 zgonów w grupie kontrolnej (3,5%). Ze wszystkich przyczyn łącznie w grupie specjalnej opieki zmarło 7,7% (n = 496 osób), w grupie kontrolnej 8,3% (n = 537). Ocenę skuteczności i leczenia pozostawiam czytelnikom.
Lepsze wyniki leczenia uzyskano stosując farmakoterapię w ramach prewencji wtórnej miażdżycy. W niedawno opublikowanych badaniach 4S (14) wzięło udział 4.441 pacjentów (3.617 mężczyzn i 827 kobiet w wieku 35-70 lat z dusznicą bolesną bądź przebytym zawałem serca oraz hipercholesterolemią rzędu 5,5-8,0 mmol/l, pomimo stosowania diety niskocholesterolowej. Czas obserwacji wyniósł 5,4 roku. Z badań wyłączono pacjentów wymagających stosowania leków z powodu niewydolności krążenia bądź ze znaczną dysfunkcją lewej komory. Stwierdzona znamiennie obniżenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz wzrost cholesterolu HDL (odpowiednio o -25%, -35% i +8%) w grupie leczonej. Zaobserwowano średnio 4% redukcję umieralności ogólnej (11,5 w grupie kontrolnej vs 8%, w grupie leczonej symwastatyną). Korzystny wpływ na zmniejszenie umieralności ogólnej stwierdzono również u pacjentów > 60 roku życia (14,8% placebo vs 11,0% symwastatyna). Pomimo zmniejszenia częstości poważnych incydentów wieńcowych (21,7% placebo vs 14,5% symwastatyna) nie stwierdzono spadku umieralności ogólnej wśród leczonych kobiet (6,0% placebo vs 6,6% symwastatyna). Korzystny wpływ leczenia hipolipemizującego u osób z istniejącą już chorobą wieńcową tłumaczy się stabilizującym wpływem leków na płytki miażdżycowe. Zubożenie płytki w lipidy zmniejsza jej skłonność do pękania i krwotoków z następowym nagłym zamknięciem naczynia.
Metaanalizy
Kolejnym źródłem poznania są metaanalizy wielu przeprowadzonych badań i wyciąganie wniosków na podstawie badań znacznie zwiększonych grup osób. Muldoon M. F. i wsp. (12) przeprowadzili analizę 6 randomizowanych badań pierwotnej prewencji choroby wieńcowej, w których uczestniczyło łącznic 24.847 mężczyzn, średnia wieku 47,5 lat. Okres obserwacji wyniósł 119.000 osobolat, w którym doszło do 1.147 zgonów. Analiza wykazała istotny statystycznie spadek umieralności z powodu choroby wieńcowej u mężczyzn leczonych (p = 0,04), jeśli badania analizowane były oddzielnie, jeśli natomiast analizowane byty razem, to redukcja umieralności nie była znamienna statystycznie (p = 0,06). Leczenie nie miało wpływu na umieralność ogólną. W grupach leczonych stwierdzono znamienny, istotny statystycznie wzrost liczby nagłych zgonów (bóstw powodu wypadków, samobójstw itp.; p = 0,004).
Metaanaliza przeprowadzona przez Holme’a (4) obejmowała 19 badań randomizowanych i koncentrowała się głównie na związkach pomiędzy cholesterolemią a zapadalnością na chorobę wieńcową i umieralnością ogólną. Potwierdzono znamienną statystycznie redukcję zapadalności na chorobę wieńcową (p < 0,001) i jej bezpośredni związek ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu. Pomimo to nie obserwowano spadku umieralności ogólnej, a nawet jej 4% wzrost (niezamienny statystycznie, p > 0,1). Interesujący jest fakt, że największy wzrost umieralności ogólnej był w badaniach, w których redukcja cholesterolemii była niewielka.
Obserwowana w wielu badaniach zależność między umieralnością ogólną a cholesterolemią przybiera kształt litery U. W badaniach MRFIT (10) najmniejszą umieralność ogólną stwierdzono przy cholesterolemii mieszczącej się w granicach 160-200 mg% jak i zmniejszających się poniżej 160 mg%.
National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) zorganizował konferencję poświęconą związkom pomiędzy małym stężeniem cholesterolu a umieralnością. Analizie poddano 19 wyników badani kohortowych (w tym badania obejmujące interwencję farmakologiczna), w których wzięło udział łącznie 523.737 mężczyzn i 124.814 kobiet. W świetle opracowanego raportu (6) kilka wniosków wydaje się być bezdyskusyjnych.
Istnieje związek pomiędzy obniżonym stężeniem cholesterolu we krwi a chorobami innymi niż naczyniowo-sercowe u kobiet, jak i umężczyzn. Osoby z cholesterolemią poniżej 160 mg% mają większe ryzyko zgonu z powodu raka (ok. 20%), zgonu z powodu chorób układu pokarmowego (o ok. 50%), zgonu z powodu urazu w stosunku do osób z cholesterolemią zawartą w granicach 160-200 mg% (ok. 35 %). Możliwość zafałszowania danych przez istniejącą, ale jeszcze nie rozpoznaną chorobę, mogącą wtórnie obniżać cholesterolemię, wykluczono, analizując wyłącznie zgony, które nastąpiły później niż 5 lat od pomiaru stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Propagowanie diety niskocholesterolowe u ludzi z granicznie niską cholesterolemią (tj. ok. 160 mg%) może narazić je na zwiększenie ryzyka wymienionych wyżej chorób.
Duże stężenie cholesterolu u kobiet nie koreluje z umieralnością ani ogólną, ani z przyczyn naczyniowo-sercowych. Istnieje natomiast ujemna korelacja między stężeniem cholesterolu we krwi a ryzykiem krwotocznego udaru mózgu zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Inaczej mówiąc, duże stężenie cholesterolu zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca, zmniejsza natomiast ryzyko udaru krwotocznego mózgu. Prawdopodobnie dlatego, przy stosunkowo niskiej zapadalności na chorobę wieńcową wśród kobiet, umieralność ogólna oraz umieralność z przyczyn naczyniowo-sercowych (mieszczą się tu zarówno udary mózgu, jak i zawały serca) pozostają nie zmienione nawet górnych przedziałach stężenia cholesterolu.
Badania nad farmakologiczną prewencją pierwotną choroby niedokrwiennej serca pokazały, że wzrost umieralności z przyczyn pozasercowych jest w przybliżeniu równy spadkowi umieralności z powodu choroby wieńcowej. Wyłącznie badania prewencji wtórnej u osób z istniejącą już chorobą wieńcową wykazały korzystny wpływ na umieralność ogólną. Powyższe obserwacje znajdują odzwierciedlenie w wytycznych APT II (A Second Adult Treatment Panel of the U.S. National Cholesterol Education Program) (3). Rozważenie farmakoterapii w ramach prewencji pierwotnej proponowane jest dopiero wtedy, kiedy pomimo stosowania diety i zwiększenia aktywności fizycznej cholesterol frakcji LDL pozostaje >= 190 mg% (4,91 mmol/l) lub >= 160 mg% przy obecności innych 2 czynników ryzyka miażdżycy. Niższe wartości mogą być przyjmowane dla osób z cukrzycą lub obciążającym wywiadem rodzinnym (zawał lub zgon sercowy < 35 roku życia). Natomiast ze względu na bardzo niski wskaźnik kosztów do korzyści u młodych (< 35 roku życia) mężczyzn i kobiet przed menopauzą, farmakoterapia powinna być zarezerwowana dla osób ze stężeniem cholesterolu LDL >= 220 mg% (5,69 mmol/l), chyba że poza hipercholesterolemią istnieje wiele innych czynników ryzyka miażdżycy.
autor: Wojciech Przybyś